Febbre Mediterranea
Familiare: La Genetica
dell’Infiammazione

DANIEL L. KASTNER
National Institutes of Health

Quando un paziente si lamenta di una febbre episodica accompagnata da inspiegabili artriti, pleuriti, peritoniti o chiazze cutanee, questo disturbo dove essere considerato. Il gene collegato alla malattia, codifica una proteina che controlla la partecipazione dei neutrofili nell'infiammazione; l'esistenza della proteina implica che c’è ancora un sentiero regolatore sconosciuto. Almeno altre due sindromi di febbri periodiche mendeliane sono state descritte.

Il Dott. Kastner è il capo della Sezione Genetica; settore Artriti e Reumatismi, Istituto Nazionale Artrite e Malattie Muscolo-scheletriche e della Pelle, Bethesda, Merilend U.S.A.

Sin dai giorni quando Galeno provò a collegare le febbri cicliche alle fasi della luna, le malattie periodicamente ricorrenti hanno posseduto un fascino particolare. Dagli anni ‘50, parecchi simili disordini erano stati investigati come cicli del microrganismo patogeno. Rimase un gruppo più resistente alle spiegazioni, inclusa una varietà di malattie infiammatorie caratterizzate da degli episodi di febbre accompagnati da inspiegabili artriti, peritoniti, pleuriti o chiazze cutanee. Oggi, tre di queste sindromi sono state riconosciute. Ognuna è ereditaria. Effettivamente, ognuna obbedisce alle leggi mendeliane per la trasmissione di una malattia come una caratteristica del singolo gene. Due sono state identificate negli anni 80. Queste sono la Febbre Iberniana Familiare, con ereditarietà autosomica dominante e la Sindrome da Iperimmunoglobulinemia-D, con ereditarietà recessiva. La terza sindrome, anch’essa geneticamente recessiva, è di gran lunga la più comune. Il primo caso riportato è stato probabilmente la descrizione nell’anno 1908 di una ragazza ebrea di 16 anni con febbre ricorrente, dolore addominale e la leucocitosi. Nel 1945, un insieme di 10 casi è stato descritto sotto il nome di peritonite parossistica benigna. La malattia è ora conosciuta come Febbre Mediterranea Familiare (FMF). Sembra presentarsi particolarmente in quattro popolazioni della discendenza mediterranea orientale, vale a dire Ebrei non Askenazi, Armeni, Turchi ed Arabi. Tuttavia, casi ben documentati stanno emergendo in altri gruppi, americani compresi, senza collegamento evidente con la popolazione ad alto rischio. Quindi, davanti ad un paziente che si lamenta di febbre misteriosamente ricorrente insieme a, per esempio, dolori articolari o dolori addominali, un medico dovrebbe quindi mettere la FMF fra le cause possibili. La frequenza degli alleli relativi alla FMF può essere notevolmente alta: 1 caso su 14 negli armeni di Los Angeles e 1 caso su10 in alcuni gruppi ebrei non-Askenazi. L'ultima statistica per quello che riguarda FMF è di 1 su 100, con una frequenza uguale ad un’impressionante 1 su 5 -- considerevolmente più grande delle 1 su 25 frequenze nei malati di Fibrosi Cistica trovata prevalentemente nei caucasici.

Istopatologicamente, gli episodi di FMF sono caratterizzati da un afflusso massiccio di neutrofili in un distretto anatomico quale un’articolazione (figura 1). La domanda di base è come faccia la perdita della funzione del singolo gene ad avere questo effetto.  

L'intervallo fra gli attacchi varia da giorni ai mesi, ed il tipo di attacco può variare da un episodio al successivo. Prima o poi, 95% dei pazienti avvertono un episodio di attacco addominale, variante da un dolore leggero fino a una severa peritonite, localizzato o generalizzato. In circa metà dei pazienti, il primo episodio coinvolge il dolore addominale. Circa 25% - 50% dei pazienti avvertono gli attacchi pleurici, solitamente unilaterali. Circa un terzo dei pazienti sperimenta artralgia e artrite. Tale attacco è solitamente mono-articolare. Il ginocchio, la caviglia e l'anca sono le zone più frequentemente coinvolte. In una piccola percentuale di casi, gli episodi d’artrite sono prolungati, a volte per parecchi mesi. Alcuni pazienti sperimentano coinvolgimenti cutanei. La più comune di questa lesione è un eritema erisipeloide caldo, sensibile, gonfio con un diametro da 10 - 15 centimetri, solitamente al di sotto del ginocchio -- particolarmente, nella parte anteriore della gamba o nella parte superiore del piede, unilateralmente o simmetricamente. In tutte le forme dell'attacco, i risultati nel sangue comprendono leucocitosi, un valore della velocità di eritreo-sedimentazione (VES) elevato ed hanno alti i reattivi della fase acuta, compresa proteina C-reattiva, fibrinogeno, aptoglobina, C3, C4 ed amiloide-A del siero. Nella FMF, quest’ultimo è spesso particolarmente significativo, in quanto oltre agli attacchi acuti, i pazienti spesso subiscono amiloidosi progressiva che rappresenta il deposito sistemico di amiloide A, più consistentemente nei reni, in cui causa la sindrome nefrosica ed eventuale uremia. Il rischio di queste complicazioni sembra essere indipendente dalla frequenza, dalla durata, o dall'intensità degli attacchi acuti del paziente. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti contrae l’amiloidosi verso i 40 anni d’età. Negli anni ‘70, vaste indagini cliniche randomizzate placebo-controllo hanno stabilito l'efficacia della Colchicina non soltanto nell'impedire gli attacchi acuti di FMF ma anche per evitare l’amiloidosi. Il farmaco reca giovamento anche ai pazienti con proteinuria. Prima dell'uso della Colchicina, la FMF è stata causa significativa di insufficienza renale e di morte nelle popolazioni affette. Anche ora, in assenza della diagnosi e del trattamento, pazienti possono sperimentare anni di attacchi e possono subire interventi chirurgici inutili (per esempio, per una sospetta ma inesistente occlusione intestinale).

L'esperienza con altri disordini infiammatori, compreso il Lupus Eritematoso Sistematico, indica che una malattia può produrre un gran numero di cambiamenti biochimici, fra cui nessuno di essi è necessariamente il vero fattore che la provochi. Cioè le anomalie rilevate possono tutte essere fenomeni secondari, ciascuno rappresentante -- ma che nasconde -- la disfunzione primaria. Quindi, nessuno dei cambiamenti che sono identificati nella FMF hanno necessariamente indicato direttamente un gene relativo alla malattia. In una tale situazione, la tecnica puramente genetica di clonazione posizionale presenterebbe il vantaggio di essere un ipotesi-neutrale.

Non fa alcuna differenza se l’idea sulla FMF sia vera o falsa visto che rimane il fatto che il processo di mappatura dell'ereditarietà relativa alla malattia in primo luogo ad un cromosoma particolare e finalmente ad un tratto abbastanza corto del DNA da esser cercata per mutazione trovasse il gene di FMF, a prescindere da cosa codifichi. Infine, la clonazione posizionale ha rivelato l'identità del gene, già chiamato MEFV (abbreviazione di febbre mediterranea), a due consorzi di ricerca, uno internazionale e presieduto da me negli “National Institutes of Health”, e l'altra coordinata in Francia.

Ai NIH, la nostra iniziale mappatura (in un gruppo di famiglie ebree non-Askenazi e successivamente in altri gruppi etnici) ha collocato il gene nel braccio corto del cromosoma 16. In questo punto il relativo collegamento alla codificazione del gene per l'emoglobina A e ad una caratteristica con funzione sconosciuta (un indicatore conosciuto soltanto come D16S84 ) lo ha disposto all'interno di una regione prevista contenere circa 300 geni. In mappature progressivamente più raffinate, la regione del gene candidato è stata ristretta ad una spazio fisico di 1 milione di coppie base, limitata da un lato da PKD1 e da TSC2 (geni coinvolti in due sindromi renali, nella malattia autosomica dominante del Rene Policistico e nella Sclerosi Tuberosa) e d'altro canto da CREBBP (implicati nella malformazione congenita e nel ritardo mentale della Sindrome di Rubinstein-Taybi).

Per restringere ulteriormente l’intervallo del candidato e per identificare i geni ivi codificati, era essenziale ottenere il DNA clonato specificamente dal milione di coppie-base. Per regioni di tale formato, l'obiettivo può essere spesso raggiunto con uso delle biblioteche artificiali del cromosoma del lievito (YAC). Queste sono collezioni largamente disponibili di cellule di lievito che conservano frammenti del DNA umano incluse nelle strutture che assomigliano ai cromosomi del lievito. Purtroppo, le biblioteche umane di YAC erano carenti dei cloni rappresentanti le regione che servivano. Quindi, l'analisi è stata fatta molto più laboriosamente, radunando i segmenti più corti e sovrapponendo il DNA (cosmids). Con siffatte difficoltà l'intervallo del candidato è stato passato al setaccio in basso a circa 250 kilobasi (Kb), dove un gene era già stato riconosciuto: NK4, rivelato in cellule killer naturali. Anche se si credeva che tali cellule non partecipassero alla FMF, la possibilità doveva essere esplorata, con una ricerca risultata negativa, delle mutazioni NK4 nei pazienti di FMF. Altri geni nella regione hanno dato la prova di codificare tre proteine zinc-finger, due recettori olfattivi e 18 tRNA.

Per concludere, in una regione di 115 Kb, abbiamo identificato un gene che comprende 10 esoni, o i segmenti del codice espresso. All'interno di esso, abbiamo scoperto che tre mutazioni nei pazienti di FMF, si trovano tutte nell’esone 10. Inizialmente, tutti e tre sembrarono relativamente innocui. Nessuno era di un tipo capace di causare la biosintesi di una proteina troncata o di impedire completamente la relativa biosintesi. Invece, ciascuno era una mutazione missence (mutazione a senso errato), causante soltanto una sostituzione dell'amminoacido -- isoleucina con metionina (M680I), valina con metionina (M694V), o l'alanina con valina (V72A) -- ad un particolare posto nell’intera lunghezza in una proteina prevista contenere 781 amminoacido. Una quarta mutazione, descritta inizialmente dal consorzio francese e successivamente confermata dal nostro gruppo, causava una sostituzione dell'isoleucina con metionina all’amminoacido 694 (M69I). Anche fra le mutazioni missense, le sostituzioni sono sembrate piuttosto conservative. Nessuna ha comportato l'introduzione o la rimozione di una carica elettrica molto positiva o molto negativa, o di una curvatura nella proteina.

Tuttavia, le mutazioni considerate per l’85% dei portatori di cromosomi nella nostra popolazione di studio di 61 famiglie affette da FMF. Per contro, nessuno dei quattro sono apparsi nei 105 cromosomi normali dello popolazione studiata, o nei quasi 200 cromosomi di controllo di Nordamericani. Le famiglie affette includevano 39 famiglie con ascendenza ebrea nord africana  -- un gruppo prevalentemente rivolto verso la mutazione di M694V. Prove iniziali suggeriscono che gli omozigoti di M694V possono avere una malattia relativamente grave, coinvolgendo sintomi iniziali precoci con attacchi più severi, e richiedere delle dosi più elevate di Colchicina ed alto rischio di amiloidosi.

Per saggiare i genotipi relativi alla malattia nei pazienti americani, attualmente stiamo raccogliendo i dati per 100 successivi pazienti, indirizzati ai NIH per la valutazione di possibile FMF-- fra cui alcuni potrebbero avere delle sindromi confuse per FMF. Dei primi 80, 31 mostrano che almeno una delle quattro mutazioni erano inizialmente identificate come MEFV. Insolitamente, soltanto due dei 31 hanno origini ebraiche non-Askenazi. Nove sono di origine armena, sette sono Ebrei Askenazi e gli altri sei sono d’ascendenza araba. Se tutti e 31 hanno effettivamente la FMF, ci dovrebbero essere due geni mutati per ogni paziente, o 62 in tutti, di cui M680I, M694V, M694I e V726A rappresentino 43, o 69% -- una proporzione considerevolmente più bassa del 85% ottenuta nel nostro campione, in prevalenza ebreo nord africano. Come ci risulta, 10 dei pazienti dei presenti 80 non dimostrano nessuna delle quattro mutazioni, tuttavia mostrano una forte prova clinica della presenza di FMF. I loro attacchi sembrano tipici di FMF, i loro ambiti di provenienza etnici sono costanti con FMF ed hanno risposto alla Colchicina. L'aggiunta delle loro 20 mutazioni predette ma non identificate lascerebbe l'identificazione netta delle mutazioni di FMF a 43 in i 82 previsti, o leggermente più del mezzo.

Perciò, per ampie popolazioni dei pazienti, il catalogo di mutazione per FMF può giungere ad assomigliare a quello per i malati di fibrosi cistica, in cui una mutazione abbastanza comune (delta-F508) ha dominato i rapporti iniziali. L’esistenza di essa ha sollevato speranze per future diagnosi prenatali tramite una semplice prova per un'anomalia genetica. (In tali circostanze, una negazione così come un'individuazione genetica positiva sarebbe informativa.) Presto, comunque, molte altre mutazioni cominceranno ad emergere, ciascuna in una piccola percentuale di pazienti. Finora, nella nostra esperienza crescente con i pazienti americani, V726A è la mutazione della FMF più comune, un po'più frequente di M694V.

Una caratteristica interessante della mutazione di MEFV è il relativo squilibrio del linkage: in alcune popolazioni con un'alta incidenza della FMF, i cromosomi dei portatori del gruppo presentano non soltanto una mutazione relativa alla malattia ma anche le combinazioni di particolari marcatori genici. Nella popolazione ebrea nord africana, per esempio, la mutazione predominante, M694V, è altamente associata ad un set di marcatori del microsatellite che abbiamo chiamato aplotipo A. Ogni microsatellite è una serie di ripetizioni di una sequenza corta del nucleotide. Il numero di ripetizioni è altamente variabile (polimorfico) fra i cromosomi, rendendo ogni variante e la relativa ereditarietà ragionevolmente facili da distinguere. In tutto, i cromosomi che trasportano l'esposizione di M694V mostrano qualsiasi dei quattro aplotipi, A, B, F e G. Ma a 11 indicatori all'interno di MEFV, i aplotipi convergono -- cioè gli indicatori diventano identici (figura 2).  Gli  aplotipi A, F e G  incalzano tutti gli 11, ed il aplotipi B converge con le altre che cominciano all’esone 3.

Ad un certo intervallo nella breve esistenza di questo tipo di cellule -- il periodo radioattivo di un neutrofilo circolante sembra essere soltanto di sei a 12 ore -- la pirina interessa in qualche modo la partecipazione del neutrofilo all'infiammazione, presumibilmente come autoregolatore soppressivo (figura 4). Nella FMF, la proteina mutata fa mancare episodicamente questa funzione. Forse essa è scompensata sotto stress. In caso affermativo, il meccanismo della FMF assomiglia a quello di parecchie malattie. Nell'Anemia Falciforme, le crisi sono innescate da ipossia o dall'acidosi, ciascuno dei quali induce un cambiamento nella beta-globina mutata. Nell’Angioedema Ereditario, gli inneschi possono includere il trauma secondario, con l'attivazione del fattore-Hageman ed il consumo risultanti delle quantità già marginali di inibitore C1. Nella paralisi periodica iperkalemica, l'innesco è il potassio dietetico eccedente, che provoca la disfunzione di un canale mutato del sodio muscolo-scheletrico. Il modello comune è quello di uno stimolo ambientale ordinariamente innocuo che perturba di tanto in tanto un sistema fisiologico marginalmente compensato. Quindi, le tecniche genetiche possono fungere da chiave nello scoprire la loro patofisiologia ma non rileveranno i fattori innescanti -- e quindi non può rivelare come si presentino gli episodi della malattia.

Infatti, la funzione precisa del pirina è ancora incerta. Fin qui, gli studi dei neutrofili isolati dai pazienti di FMF hanno indicato soltanto che le cellule sembrano essere normali nella chemiotassi, nella degranulazione e nella funzione dei microtubuli. Dovrebbe, tuttavia, essere aggiunto che la maggior parte del lavoro è stato fatto negli anni 70 e nell'inizio degli anni 80, dai ricercatori incapaci d’esaminare l'espressione del gene delle cellule o la relativa risposta agli segnali extracellulari (per esempio, la relativa espressione dei recettori di citochine). Soltanto ora i neutrofili della latta FMF sono sondati per tali difetti sottili come mancanza anormale di predisposizione ai segnali apoptotici.

Dalla pirina in se, i primi -- e finora gli unici-- indizi che riguardano la funzione, sono le previsioni derivate dalle ricerche per le somiglianze fra la sequenza dell'amminoacido pirina e quella di altre proteine (figura 5). A questo proposito, un indizio prominente è il caso vicino al C-terminus della pirina, ai residui 598 - 774, d'una sequenza dell'amminoacido chiamata un settore B30.2. La relativa importanza alla funzione di pirina -- o almeno nella creazione del fenotipo di FMF -- è suggerita dal fatto che, delle quattro mutazioni relative alla malattia segnalate fin qui, tutte sono all'interno del settore -- effettivamente, all'interno di un sub-settore di meno di 50 amminoacidi.

Un settore B30.2, con una lunghezza di circa 170 amminoacidi e una sequenza d’identità che varia da 40% a 60%, compare in molte proteine, delle quali certe sono proteine nucleari. Questi includono Ro52/SSA, una ribonucleoproteina nota per essere autoantigenica nel Lupus Eritematoso e nella sindrome sistematica di Sjögren. Esse includono anche varie che possano essere fattori della trascrizione (cioè, attivatori o inibitori del gene). Gli esempi sono PwA33, che si legano ai cromosomi nel newt e xnf7, che si legano ai cromosomi nella rana. Entrambi sembrano avere ruoli nello sviluppo embrionale. Il più nuovo ad esser segnalato è MID1, un fattore apparente della trascrizione cruciale per lo sviluppo di corpo-asse. Negli esseri umani, la mutazione in MID1 conduce ai difetti della linea mediana della sindrome X-linked di Opitz, compresi la palatoschisi e l’ano imperforato. D'altra parte, la butirofilina, che ha un settore B30.2, è una molecola secreta: Essa prende cura delle proteine del latte sintetizzate nella ghiandola mammaria bovina. Stonustoxin, il principale veleno del Pesce Pietra (StoneFish), ha ugualmente un settore B30.2. Attualmente, quindi, la presenza d'un settore B30.2 non rivela immediatamente la funzione del polipeptide.

Ulteriori ricerche di omologia indicano che la pirina ha segnali di localizzazione nucleare che consentono un peptide di subire il trasporto attraverso i pori nucleari dal citoplasma delle cellule nel relativo nucleoplasma. La presenza di tali segnali rinforza il sospetto che la pirina può essere un fattore della trascrizione. La pirina ugualmente esibisce un settore alfa-elicoidale, che dota una proteina per interagire con altre proteine. Ulteriormente e come parecchie altre proteine con un settore B30.2, la pirina ha un motivo della zinco-barretta del b-box. Ciò, anche, dota una proteina per le interazioni macromolecolari.

Si può concludere che MEFV non codifica un inibitore di C5a, come fu proposto una decina di anni fa. Il complemento inibitore è stato purificato e parzialmente ordinato, ma la sequenza di dati disponibili non corrisponde per la pirina. Inoltre, mentre l'inibitore è stato scoperto per essere una proteasi della serina, la pirina non ha un settore della proteasi. Di fronte a questi risultati, i fautori dell'ipotesi del complemento-inibitore hanno fatto un passo indietro: Se la pirina in se non è l'inibitore ma è piuttosto un fattore di trascrizione, potrebbe includere fra i relativi obiettivi il gene che mette codifica l'inibitore. Ci si domanda allora perché una tale via è utilizzata non dalle cellule serosali ma dai neutrofili, che devono essere convocati a tutto il luogo d’infiammazione. In qualunque caso, tutte le congetture circa la funzione del pirina richiederanno la verifica dai dati compreso gli studi intracellulari di localizzazione e l' identificazione delle molecole biologiche con cui la pirina si interagisce.

Clinicamente, la scoperta del gene responsabile di FMF ha avuto due conseguenze rapide. Consente la prova genetica per stabilire la diagnosi nei pazienti con febbre periodica -- o almeno quella percentuale di pazienti che si rivelano conoscere le mutazioni malattia-relative. Allo stesso tempo, la scoperta genetica sostiene l’attuale nosologia (??) di almeno tre sindromi ereditarie che coinvolgono la febbre periodica. Anche se il gene responsabile della sindrome di hyperimmunoglobulinemia D e quello responsabile di febbre Iberniana familiare ancora non sono stati identificati, l'assenza del collegamento genetico al braccio corto del cromosoma 16 indica che i geni non sono MEFV.

La febbre Iberniana Familiare è la più rara delle tre sindromi. In primo luogo è stata descritta in 1982 in una grande famiglia irlandese; un aggiornamento di 14 anni è stato pubblicato di recente. Membri della febbre ricorrente e del dolore di esperienza di razza delle quattro-generazione, spesso addominali (15 dei 20 pazienti per quale le informazioni sono disponibili) o pleuritica (13 di 20) e cominciati di solito nell'infanzia. Artralgia è egualmente terreno comune, come è la partecipazione cutanea (zone eritematose tenere) che compaiono ovunque sul corpo. Anche se il neutrofilo è stato segnalato, l'accumulo dei neutrofili nelle zone di infiammazione sembra essere meno prominente che in FMF.

Altre caratteristiche di distinzione della Febbre Iberniana Familiare di includono mialgie localizzate, che si muovono sulle membra durante gli attacchi; iniezione congiuntivale o edema periorbitale unilaterale; e dolori testicolari e erniazione inguinale nei maschi. La terapia della Colchicina è inefficace, ma spesso risponde positivamente agli steroidi orali. Amiloidosi è stato segnalata in un paziente. Anche se il gene causa ancora non è stato tracciato, i dati del collegamento sono recentemente stati presentati per una grande famiglia australiana influenzata da una sindrome simile, dominante ereditata e senza amiloidosi. In questo affine, un luogo di predisposizione è stato tracciato al braccio corto del cromosoma 12. Uno verrebbe tentato a speculare che la grande affine con la Febbre Iberniana mostrerà un collegamento alla stessa regione cromosomica.

La sindrome di Iperimmunoglobulinemia D in primo luogo è stata descritta nel 1984 in sei pazienti olandesi. Degli 88 casi segnalati, la maggior parte sono europei, in prevalenza dei Paesi Bassi e della Francia. La malattia si presenta nell'infanzia come episodio di febbre alta che si riduce dopo parecchi giorni. Più della metà dei pazienti hanno una storia almeno un’attacco innescato tramite un'immunizzazione di infanzia. Il dolore addominale è frequente, irritazione peritoneale molto di meno. Artrite e artralgie sono espresse, come nella FMF da infiltrazione neutrofila nello spazio sinoviale. Il coinvolgimento delle articolazioni, tuttavia, è spesso oligoarticolare e simmetrico. Le lesioni cutanee consistono tipicamente delle macule eritematose diffuse, 0,5 - 2 centimetri di diametro. Le lesioni più grandi tendono ad essere anulari. I pazienti tendono anche ad avvertire linfoadenopatia molle diffusa, molto prominente nel collo. I risultati delle ricerche dei laboratori sono notevoli per IgD policlonale elevato; il test di verifica diagnostico è un livello che eccede 100 IU/mL (14 mg/dL) in due occasioni in almeno un mese di distanza. La maggior parte dei pazienti non rispondono alla Colchicina, ma l’amiloidosi non è stato segnalata.

Mentre l'identificazione di MEFV ed almeno alcuni delle mutazioni malattia-relative consente spesso una diagnosi genetica di FMF, riconoscimento delle caratteristiche cliniche di distinzione del disordine (tabella 1) rimane importante quando la prova del DNA non è disponibile e quando un paziente difetta delle mutazioni segnalate. La provenienza etnica del paziente -- ebrea, armena, araba, o turca -- è naturalmente utile nel far sorgere il sospetto della presenza di FMF. La nostra notevole esperienza con i pazienti americani suggerisce che un’origine italiana può anche portare un aumento del rischio (e fornisce la conferma molecolare che la FMF si presenta in pazienti senza una particolare origine etnica).

La risposta alla Colchicina sembra essere una caratteristica ulteriore della FMF. Dopo essere stato trattato con il farmaco, circa il 75% dei pazienti di FMF avverte una remissione quasi-completa e circa 95% ha un marcato miglioramento. All'Università di California, Robert S. Peters ha studiato un gruppo di 21 pazienti di FMF che sembravano non trarre giovamento dalla Colchicina. Per 19 dei 21, il problema si è rivelato essere legato ad inosservanze. Alcuni pazienti che prendono la Colchicina avvertono la diarrea, il rigonfiamento addominale, o l’accumulo di gas. Altri semplicemente non desiderano prendere dei farmaci quando non provano alcun dolore e nascondono ciò ai loro medici. Negli Stati Uniti, in cui la Colchicina contiene 0,6 mg del principio attivo, la dose usuale è di 1,2 o 1,8 mg al giorno, come nel caso della gotta. La quantità è molto piccola per inibire in maniera massiccia la funzione dei microtubuli -- l'azione più conosciuta della Colchicina.

Nondimeno, vi è evidenza che i neutrofili nei pazienti di FMF che sopportano la Colchicina hanno ridotto l'abilità migratoria, implicando una capacità ridotta d’essere influenzati da ciò che innesca gli episodi di FMF. All'Università di New York, Bruce N. Cronstein ed i suoi colleghi hanno trovato che la Colchicina altera l'espressione delle molecole E-selectin di adesione delle cellule sull’endotelio vascolare e su L-selectin sui neutrofili. Entrambi sono essenziali per i neutrofili a extravasare, conforme al loro movimento verso un luogo d’infiammazione. Finora, il meccanismo di protezione della Colchicina contro l’amiloidosi della FMF non ha ancora avuto una ricerca molto dettagliata e completa.

Alcune sindromi periodiche ereditarie di febbre sembrano essere distinte, sia clinicamente che geneticamente, dalle tre descritte. Considerate una famiglia della Luisiana che è seguita presso i NIH, dove alcuni dei membri subiscono attacchi lunghi (fino a sei settimane) di febbre accompagnati da dolori addominali e da un'eruzione tortuosa o anulare che possono presentarsi in qualsiasi parte del corpo. Un nonno ha avuto il disordine ed è morto di malattia renale non specificata. I suoi due figli, un figlio e una figlia, ciascuno di essi hanno avuto la malattia. Il figlio morì per l’amiloidosi; la figlia mostra un deposito renale di amiloide. Ciascuno ha avuto una figlia – un solo figlio -- che ha la malattia. Gli attacchi sembrano non rispondere alla Colchicina, anche se il farmaco ciò nonostante viene usata contro la minaccia dell’amiloidosi. Con la sua ereditarietà dominante, i suoi attacchi lunghi e l’eruzione delle macchie, la malattia non mostra somiglianze con la FMF. (In ogni caso, l’esone 10 di MEFV non mostra mutazioni.) Né è elevata l’IgD, eliminando la sindrome di Iperimmunoglobulinemia-D. Anche se la “coppia migliore” è con la Febbre Iberniana, la cospicua amiloidosi bisticcia con questa diagnosi.

Conclusione
La genetica della FMF mostra parecchi notevoli paralleli a quella della fibrosi cistica. Oltre ad avere l’ereditarietà come carattere recessivo, esistono una quantità di anomalie biochimiche identificate in ciascuna malattia, fra cui un difetto principale non poteva essere distinto per l’uso nella scoperta del gene che causa la malattia. Ci sono inoltre insolitamente alte frequenze di portatori di condizioni in determinati gruppi: Caucasici per la Fibrosi Cistica e quattro popolazioni mediterranee orientali per FMF. In entrambe le malattie, la frequenza di condizione dell'elemento portante ha condotto a sospettare che l’eterozigosi per una mutazione relativa a malattia conferisce un vantaggio di sopravvivenza. Nella Fibrosi Cistica, l'idea principale è che la condizione del portatore potrebbe interessare la funzione secretiva cellulare, promovendo la resistenza a tali agenti patogeni come il vibrio colerae (vibrione del colera).

Nella FMF, l'unica ragione per cui esistono dei dati è la possibilità che si tratti di asma. Quando i ricercatori israeliani hanno paragonato 148 elementi portanti di FMF a 148 comandi conosciuti per essere in una famiglia di FMF, il risultato ottenuto dal gruppo di controllo includeva sei asmatici, mentre il gruppo dell'elemento portante ha avuto tre -- una differenza che non ha raggiunto un'importanza statistica. Forse la congettura più ragionevole è quella quando ad un certo intervallo nel passato, un agente contagioso favorì le mutazioni di FMF. In caso affermativo, la relativa identità rimane sconosciuta. Effettivamente, può non esser più un fattore, dovendo forse agli antibiotici o alle misure moderne di sanità pubblica. La congettura sta facendo appello, se soltanto perché il Mediterraneo orientale sembra promuovere più di una volta la diffusione della mutazione in MEFV. Come è stato notato, M694V e V726A possono rappresentare gli effetti indipendenti del fondatore. 

Il valore potenziale più grande per identificare il gene responsabile di FMF si trova, naturalmente, nella speranza di trovare nuove scoperte nei meccanismi che governano l'infiammazione. La scoperta della pirina implica l'esistenza di una percorso inizialmente sconosciuto che controlla la partecipazione neutrofila. Mentre i dettagli emergono, le spiegazioni possono presentarsi per altre sindromi di febbre periodiche e perfino per altri tipi di malattie infiammatorie. In termini di sanità pubblica, le più importanti di queste includono il LES e l'Artrite Reumatoide. Entrambe sembrano inverosimilmente essere collegate fortemente con MEFV, semplicemente perché i neutrofili sembrano non essere una parte importante della patofisiologia. Eppure, nella maggior parte delle reazioni infiammatorie c’è una fase iniziale, mediata dai neutrofili, seguita da una fase cronica in cui le cellule mononucleate potrebbero predominare. Questo modello ci dà motivo di chiederci se i mezzi farmacologici che hanno effetto sulla pirina potrebbero essere non soltanto un contributo nella FMF ma anche una strada verso la comprensione di una vasta gamma di altre malattie.